1978年，辛西娅·尼克松在母亲好友的帮助下，获得第一个正式角色，参演ABC课后特别剧目《The Seven Wishes of a Rich Kid》。1980年，辛西娅凭借青春片《小可爱》步入影坛，1981年，她凭借百老汇舞台剧《费城故事》（The Philadelphia Story）赢得其第一个戏剧类奖项“Theatre World Award”；此后，她参演的百老汇剧目包括《巴利胡的最后之夜》、《轻率之举》、《天使在美国》、《海蒂编年史》等。 　　1986年，辛西娅参演惊悚喜剧片《曼哈顿计划》，饰演一名笑容甜美的女孩Jenny Anderman。1988年，辛西娅·尼克松参演政治讽刺喜剧《唐纳1988》，饰演习惯性错过毕业典礼的Alex Tanner，这一经历与她本人两次错过毕业典礼（中学、大学）的经历意外相似。1994年，辛西娅参演喜剧片《小鬼当街》（又名：超能塞豆隆），饰演一名糊涂的保姆Gilbertine。 　　1998-2004年间，辛西娅出演HBO热播时尚都市剧《欲望城市》，饰演一名有着红色短发的干练女律师米兰达·霍伯斯，2002-2003年间，她凭借该剧两次获得艾美奖喜剧类最佳女配角提名，2004年赢得第56届艾美奖喜剧类最佳女配角。 　　2005年4月18日，辛西娅·尼克松主演历史迷你剧《温泉康复院》（Warm Springs），饰演富兰克林·D·罗斯福的妻子，并获得第57届艾美奖最佳迷你剧女主角提名。2006年6月11日，辛西娅·尼克松凭借百老汇舞台剧《兔子洞》中的精彩表演赢得第60届托尼奖话剧类最佳女主角，她饰演了一位在车祸中失去幼子、悲痛欲绝的母亲。 　　2007年9月19日，辛西娅参演剧情片《欲望都市》，该片为同名电视剧的电影版，她依旧饰演剧版角色“米兰达·霍伯斯”，该片于2008年5月12日在英国首映。2008年09月22日，辛西娅客串罪案剧《法律与秩序：特殊受害者》第九季第一集，并凭借精彩表演赢得第60届艾美奖剧情类最佳客串，剧中她饰演一名由于童年遭受虐待而产生多重人格的女人。 　　2009年，辛西娅为纪录片《难以忽视的真相》配音，并凭借该片与博·布里吉斯、布莱尔·安德伍德共享第51届格莱美音乐奖“最佳诵读专辑”。同年9月，辛西娅拍摄剧情片《欲望都市》续集，这回她的红色短发以可爱的蘑菇头造型呈现，与前作电影略有不同。 　　2010年，电影《欲望都市2》上映，这次辛西娅所饰演的米兰达遭遇到了一个严酷的老板，让她有种活在地狱里的感觉。8月13日，黑色喜剧《如果还有明天》上映，辛西娅饰演主角凯茜失联已久的大学室友，她的突然出现让凯茜的生活“天翻地覆”。2011年，辛西娅·尼克松加盟斯科特兄弟拍摄的8小时历史迷你剧《无尽的世界》，该剧于2012年10月17日美国首播。 　　2012年3月，辛西娅·尼克松主演百老汇舞台剧《灵智》（Wit），饰演一名患有癌症的大学教授，为求逼真特意光头出演；5月，她凭借该话剧提名第66届托尼奖最佳话剧女主角。 　　2013年12月20日，NBC电视台宣布辛西娅·尼克松加盟惊悚恐怖剧《汉尼拔》第二季，饰演常规角色，一名来自联邦调查局的神秘调查员Kade Prurnell。2014年5月，辛西娅·尼克松在艾伦·阿尔达的舞台剧《亲爱的艾伯特》中饰演爱因斯坦的第一任妻子米列娃·马里奇，该剧于美国世界科学节期间在纽约大学斯柯博尔表演艺术中心上演。 　　2015年，辛西娅·尼克松参演剧情片《詹姆斯·怀特》，饰演怀特患有癌症的母亲，获得美国电影独立精神奖最佳女配角提名；同年，她主演传记片《宁静的激情》（A Quiet Passion）饰演美国传奇诗人艾米莉·狄金森。 　　2016年2月，辛西娅·尼克松前往柏林电影节为传记片《宁静的激情》宣传；5月，辛西娅·尼克松与提姆·麦锡森合作，加盟传记片《Killing Reagan》，饰演里根夫人南希；6月，辛西娅·尼克松确认与劳拉·琳妮一起加盟百老汇舞台剧《The Little Foxes》。 　　2017年6月，凭借《小狐狸》获得第71届托尼奖话剧最佳女配角奖。