2004年，出演个人首部电视剧《天涯侠医》，在剧中饰演龙城诊所的护士方雪儿，从而正式进入演艺圈。 　　2005年，入围“TVB38周年台庆”飞跃进步女艺人候选人。 　　2006年，与胡杏儿、许志安合作主演TVB时装剧《肥田喜事》，在剧中饰演婚纱公司营业员郭宝乐；同年，与陈浩民、马浚伟、杨思琦合作主演TVB古装剧《天机算》，在剧中饰演后蜀遗臣之女心怡。 　　2007年，与林文龙、林峯、杨怡合作主演古装武侠剧《布衣神相》，在剧中饰演绰号“玉芙蓉”的嫣夜来；同年，与马国明、官恩娜合作主演TVB时装剧《律政新人王Ⅱ》，在剧中饰演心地善良且助人为乐的餐厅侍应郑彩玉；同年，与林峯、吴卓羲合作主演古装武侠剧《少年四大名捕》，在剧中饰演蓝天会帮主的女儿蓝若飞。 　　2008年，与赵文卓、林峯、吴美珩合作主演民初武打剧《太极》，在剧中饰演米丰年的妻子言翠翘，并将自己的荧幕初吻献给了马国明；同年，与宣萱、陈锦鸿、滕丽名合作主演TVB时装剧《老婆大人2》，在剧中饰演苏亚基的未婚妻梁昕昕，与邓健泓饰演一对情侣。 　　2009年，与佘诗曼、杨怡、陈豪合作主演TVB古装剧《宫心计》，在剧中饰演贤妃娘娘万宝贤；同年，与郑嘉颖、元秋、马国明合作主演TVB武打剧《铁马寻桥》，在剧中饰演心地善良且亲切可人的富家千金荣芝晴；同年，获得“TVB42周年台庆”最佳女配角的提名；同年11月，李施嬅向无线电视请假返多伦多留学四个月，并完成了1999年的商科学位课程。 　　2010年，与佘诗曼、陈豪、黄浩然合作主演TVB古装剧《公主嫁到》，在剧中饰演金多福的妻子阮小玉，与阮兆祥饰演一对夫妻；同年，与马浚伟、马国明、陈国邦合作主演清装宫廷剧《紫禁惊雷》，在剧中饰演谈吐大方的大家闺秀爱新觉罗·端敏（卓紫凝）；同年，投资百万开设“Technique”化妆学校，独资当上老板娘，并为学校考了ITEC国际美容文凭。 　　2011年，李施嬅凭借电视剧《紫禁惊雷》获得“万千星辉颁奖典礼”最佳女主角的提名。 　　2012年，与胡杏儿、李思捷、王浩信合作主演TVB时装剧《换乐无穷》，在剧中饰演美丽贤淑且温文有礼的女主角侯若海；同年2月19日，因受到一些限制，李施嬅出售了“Technique”学校的股权；同年，与郑嘉颖、黄浩然合作主演时装武打剧《拳王》，在剧中饰演女主角齐柏晖，与郑嘉颖饰演一对情侣；同年，与黄浩然、陈展鹏、陈茵媺合作主演时装爱情剧《情越海岸线》，在剧中饰演女主角郭希雯；同年，出演黎耀祥、米雪、邵美琪主演的清装宫廷剧《大太监》，在剧中饰演恩怨分明且礼待下人的婉太嫔绰络婉。 　　2013年，与郭晋安、李思捷、单立文合作主演TVB时装剧《熟男有惑》，在剧中饰演事务律师钟丽莎，与李思捷饰演一对夫妻；同年，与汪明荃、刘恺威、萧正楠合作主演时装家庭恩仇剧《风云天地》，在剧中饰演精明强悍的女企业家曹关若男，与黎耀祥饰演一对夫妻；同年，奔赴新加坡为5频道拍摄英文剧集《Spouse For House》，并担任女主角。 　　2014年，与马国明、敖嘉年、陈国邦合作主演古装武侠剧《寒山潜龙》，在剧中一人分饰二角，饰演了男主角朱长胜贤惠善良的妻子桃花、风情万种的青楼名妓殷媚娘；同年8月，参加“互动十年·天赐良机”中国（浙江）互动电视节开幕式暨TVB明星见面会。 　　2015年2月9日，李诗韵发微博称宣布改名为李施嬅；同年，凭借电视剧《楼奴》获得2015万千星辉颁奖典礼最佳女主角奖的提名。 　　2016年，参演《纯熟意外》拍摄，一人客串出演三个角色。 　　2017年，与陈展鹏、谭俊彦合作主演古装剧《天命》，饰演孝和睿皇后。 　　2020年2月17日，主演的悬疑犯罪电视剧《法证先锋IV》播出， 她在剧中饰演了闻家希。 9月12日，李施嬅、陈山聪主演的电视剧《金宵大厦2》开拍。 　　2021年1月17日，与海俊杰合唱的《二次缘》在TVB“2020年度劲歌金曲颁奖典礼”上获得最佳合唱歌曲奖（铜奖）。 　　2022年4月4日，李施嬅主演的《金宵大厦2》于埋堆堆APP全网独播，每周一至周五21：30更新。 　　2023年11月17日，主演的电视剧《新闻女王》播出。 　　2024年2月24日，参加东方卫视《2024超有料元宵夜》，与瑶一瑶小肉包、高海宁、马国明一同表演节目《元宵槽有料》。 12月18日，友情出演的电视剧《灿烂的风和海》播出。